【题目】Design of a mucin-selective protease for targeted degradation of cancer-associated mucins
【期刊】Nature Biotechnology
【影响因子】33.1
【DOI】10.1038/s41587-023-01840-6
【通讯作者】Carolyn R. Bertozzi（诺贝尔化学奖得主，斯坦福大学）
【导语/背景】
粘蛋白（Mucin）是一类覆盖于上皮细胞和内皮细胞表面的高度O-糖基化糖蛋白，在物种演化中高度保守。生理状态下，粘蛋白通过维持细胞外基质的物理屏障和免疫调节功能保护宿主。然而在癌症中，MUC1、MUC4、MUC16等粘蛋白发生异常过表达和异常糖基化修饰，通过多重机制促进肿瘤进展：
其一，粘蛋白介导肿瘤细胞逃避免疫识别——高密度糖链如同一道物理屏障，掩盖肿瘤表面的免疫激活信号；
其二，粘蛋白的刚性延伸构象激活整合素（integrin）依赖的力学信号，驱动癌细胞侵袭和转移；
其三，现有治疗策略（单克隆抗体、CAR-T等）仅能阻断粘蛋白部分功能，无法实现完全清除。
针对粘蛋白的靶向降解存在独特挑战：粘蛋白无法成药的原因在于其高度重复的蛋白骨架以及复杂多样的O-聚糖结构，缺乏经典小分子靶向位点。现任诺贝尔化学奖得主Carolyn R. Bertozzi课题组另辟蹊径，以蛋白酶工程为突破口，**设计了一种癌细胞选择性粘蛋白降解生物制剂**，为胰腺癌、卵巢癌等粘蛋白驱动型肿瘤提供了全新干预策略。
【核心发现】
① 粘蛋白选择性蛋白酶的工程化设计
研究团队以StcE（一种分泌性黏液素蛋白酶）为骨架进行定向进化，筛选出既能识别癌症相关O-聚糖表位（Tn抗原、T抗原等异常糖型）又保留高效裂解活性的突变体。将该蛋白酶与靶向癌细胞特异性抗原（HER2）的纳米抗体（nanobody）融合，构建了**双特异性靶向蛋白酶偶联物（bispecific protease conjugate）**，实现了对癌细胞表面粘蛋白的选择性识别与降解，正常细胞表面粘蛋白不受影响。
② 癌细胞选择性降解与免疫激活
**靶向蛋白酶偶联物在癌细胞上实现>90%的粘蛋白降解，正常细胞几乎不受影响。**
粘蛋白降解后，癌细胞表面隐藏的免疫原性信号得以暴露：
· 死亡受体TRAIL-R1/R2的密度显著提升，细胞对凋亡信号敏感性增强；
· NK细胞对靶细胞的识别和杀伤效率提高>3倍；
· 粘蛋白介导的物理屏障消除后，抗体和免疫效应细胞的渗透性显著改善。
③ 多种乳腺癌模型中的体外抗肿瘤活性
在MUC1/MUC4高表达的乳腺癌细胞系（MCF7、T47D等）中，靶向粘蛋白降解剂显著抑制癌细胞增殖和3D球状体生长，IC50达到纳摩尔级别。即便是对现有靶向治疗耐药的细胞系，粘蛋白降解后仍能恢复对化疗/免疫治疗的敏感性。
④ 小鼠乳腺癌模型中的体内疗效验证
在乳腺癌小鼠异种移植模型中，**靶向粘蛋白降解剂显著延缓肿瘤生长，部分模型实现肿瘤消退**。重要的是，治疗组小鼠无明显体重下降或系统毒性，初步确认安全窗口。体内生物分布研究显示，药物在肿瘤组织中的富集量远高于正常器官（>10倍），体现了靶向递送的优越性。
【图表说明】
[Figure 1] 论文整体设计逻辑：癌症粘蛋白的双重功能（物理屏障+免疫逃逸）、靶向粘蛋白降解策略概览，及各主图内容提要
[Figure 2] StcE蛋白酶定向进化路径、纳米抗体融合设计，及偶联物在HER2+癌细胞和正常细胞上的选择性降解验证
[Figure 3] 粘蛋白降解诱导的癌细胞表面重塑：死亡受体暴露、NK细胞杀伤效率提升的流式细胞术和共培养实验数据
[Figure 4] 乳腺癌3D球状体和体内小鼠模型中靶向粘蛋白降解剂的抗肿瘤活性数据，含肿瘤体积曲线和生存分析
【临床意义】
该研究确立了以蛋白酶工程降解癌相关粘蛋白的全新疗法框架，具有多维度转化价值：
① 靶向不可成药蛋白：粘蛋白缺乏经典小分子结合口袋，蛋白酶靶向策略打破了这一局限；
② 协同免疫疗法：粘蛋白屏障降解可显著增强免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）、双抗和CAR-T的疗效；
③ 适用病种广泛：MUC1/MUC4/MUC16在胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、肺腺癌中均高表达，覆盖巨大未满足需求；
④ 生物正交糖化学与靶向降解的融合，开辟了糖蛋白靶向药物开发的全新范式，可延伸至更广泛的糖基化相关疾病。
【结尾】
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