表观遗传蛋白降解联合光动力治疗：BRD4-PROTAC阻断CCL5耐药通路增强抗肿瘤效应
[题目] Employing epigenetic protein degradation techniques to block CCL5-mediated photodynamic therapy via a programmed delivery platform
[期刊] Signal Transduction and Targeted Therapy
[影响因子] 40.8
[DOI] 10.1038/s41392-025-02542-y
[导语/背景]
光动力治疗（PDT）是一种利用光敏剂结合特定波长激光产生活性氧（ROS）杀伤肿瘤细胞的微创疗法，在皮肤癌、乳腺癌等浅表肿瘤中具有明显优势。然而，PDT的临床疗效受到两大核心挑战制约：
① 光敏剂在肿瘤的选择性积累不足；
② 肿瘤产生治疗耐药性——本研究首次发现，**PDT激活肿瘤细胞会上调CCL5趋化因子，CCL5通过招募M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重建免疫抑制微环境，诱导PDT耐药**。
四川大学Cheng/Wang/Gao课题组将表观遗传蛋白降解技术（靶向BRD4的PROTAC）整合至肿瘤响应性纳米递送系统，开发出[程序化光动力-表观遗传联合疗法]，同步清除PDT耐药信号，取得显著抗肿瘤效果。
[核心发现]
① 首次揭示PDT诱导CCL5上调的耐药机制
利用RNA-seq和蛋白质组学，研究团队在PDT处理的乳腺癌/黑色素瘤细胞中发现：PDT产生的ROS激活NF-kB→CCL5轴，CCL5大量分泌后招募M2-TAM向肿瘤浸润，M2-TAM分泌IL-10、TGF-beta等免疫抑制因子，导致PDT疗效逐步减弱。
**CRISPR敲除CCL5基因或CCR5（CCL5受体）后，PDT耐药显著减弱，证实CCL5-CCR5轴是PDT耐药的驱动因素。**
② BRD4-PROTAC通过表观遗传降解阻断CCL5转录
溴结构域蛋白4（BRD4）是CCL5基因转录的关键表观遗传调控因子。利用BRD4靶向PROTAC（MZ1类化合物），研究团队实现了对BRD4的高效降解（>85%），进而从表观遗传层面阻断PDT诱导的CCL5转录上调（CCL5分泌减少>75%），从根源切断PDT耐药信号。
**关键数据：BRD4-PROTAC与PDT协同时，抗肿瘤效果（肿瘤生长抑制）比PDT单用提升约3倍（p<0.001）。**
③ pH和GSH响应纳米递送系统实现程序化释放
为实现BRD4-PROTAC与光敏剂的肿瘤微环境响应性共递送，研究团队设计了纳米颗粒（NP）平台：
· pH触发的电荷反转：在肿瘤酸性微环境（pH 6.5）中，NP表面电荷从负变正，增强肿瘤细胞摄取；
· 胞内GSH响应性释放：通过二硫键连接，在胞内高浓度谷胱甘肽（GSH）条件下释放BRD4-PROTAC；
· 光敏剂与PROTAC在同一NP中协同搭载，实现时序可控的[先光敏剂激活→后PROTAC降解]程序化给药。
**纳米平台使药物肿瘤积累量比游离药物提高>4倍，系统毒性显著降低。**
[临床意义]
该研究的临床转化价值体现在：
① 首次阐明PDT耐药的表观遗传驱动机制（CCL5-BRD4轴），为克服PDT耐药提供了靶点；
② 将TPD技术（BRD4-PROTAC）与纳米递送及光动力疗法三者整合，实现协同增效；
③ 纳米平台的肿瘤响应性控释策略（pH+GSH双响应）为多种联合疗法的临床转化提供通用框架；
④ 在乳腺癌和黑色素瘤两种不同肿瘤类型中验证有效性，提示广泛适用性；
⑤ 为PDT+免疫治疗联合提供表观遗传策略：BRD4降解在调控肿瘤免疫微环境方面具有多维效应，与PD-L1/CTLA4抗体联合的潜力值得期待。
[结尾]
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