[题目] Development of folate receptor targeting chimeras for cancer selective degradation of extracellular proteins
[期刊] Nature Communications
[影响因子] 14.7
[DOI] 10.1038/s41467-024-52685-9
[导语/背景]
靶向蛋白降解（TPD）作为新兴药物研发模式，近年来引发广泛关注。然而，现有细胞外靶向降解（eTPD）平台——无论是依赖CI-M6PR的LYTAC，还是依赖ASGPR的LYTAC2——在选择性方面存在明显缺陷：这些受体广泛分布于多种正常组织，难以实现疾病细胞特异性降解。
叶酸受体（Folate Receptor, FR），尤其是FRalpha，在卵巢癌、肺腺癌、三阴乳腺癌等多种恶性肿瘤中显著过表达，而在正常组织中表达极低（仅肾小管有限表达）。这一差异性表达赋予FR成为肿瘤特异性胞吞马达的天然优势。
威斯康星大学Tang和Li课题组基于FR的肿瘤特异性，**开发了叶酸受体靶向嵌合体（FRTAC）**，首次实现了在恶性肿瘤细胞上选择性降解细胞外蛋白，为精准医学提供了新平台。
[核心发现]
① FRTAC平台设计：叶酸偶联双特异性降解剂
FRTAC由两个功能模块共价连接而成：
· 叶酸（Folic acid）——FR的天然配体，以纳摩尔亲和力结合FRalpha，触发受体介导的内吞；
· 靶蛋白结合模块——可使用小分子、多肽或抗体片段，识别特定胞外靶蛋白。
**FRTAC的化学合成路线简便，无需复杂生物制剂生产流程，具有良好的可及性和可扩展性。**在叶酸偶联物-靶蛋白复合物被内化至溶酶体后，酸性环境触发复合物解离，靶蛋白被降解，而FRTAC分子本身可循环回到细胞表面，实现催化式降解。
② FRalpha肿瘤特异性验证与多种胞外靶蛋白降解
实验验证了FRalpha在多种肿瘤细胞系（SKOV3卵巢癌、KB口腔癌、MDA-MB-231乳腺癌）中的选择性高表达（比正常细胞高20-100倍），并系统验证FRTAC对多类靶蛋白的降解效果：
· 可溶性胞外蛋白：TGF-beta1（免疫抑制因子），降解率>70%，显著逆转TGF-beta介导的免疫抑制；
· 膜蛋白：EGFR（表皮生长因子受体），降解率75-85%，优于阻断型抗体西妥昔单抗；
· HER2：>80%降解率，在HER2+癌细胞中选择性强。
**关键证据：同等FRTAC浓度在FR阳性肿瘤细胞中降解率>80%，而在FR阴性正常细胞中<10%，首次实现真正意义上的疾病细胞选择性eTPD。**
③ 体内肿瘤模型验证与安全性
在KB肿瘤小鼠异种移植模型中，FRTAC-EGFR偶联物显著抑制肿瘤生长（肿瘤体积缩减>60% vs. 对照组）。生物分布研究显示肿瘤组织特异性富集，主要器官未见明显毒性信号。**该结果初步确认了FRTAC在体内的肿瘤选择性和安全性。**
[图表说明]
[Figure 1] FRTAC化学结构设计、合成方案及工作原理示意图
[Figure 2] FRalpha在多种肿瘤细胞系中的选择性高表达验证，及FRTAC介导靶蛋白溶酶体降解机制流式/WB数据
[Figure 3] 多靶点（TGF-beta1、EGFR、HER2）选择性降解效率数据及FR依赖性验证（FR阻断实验）
[Figure 4] 体内小鼠异种移植模型疗效曲线及FRTAC体内生物分布/安全性评估
[临床意义]
FRTAC平台的创新意义在于：
① 首次利用肿瘤高表达受体（FRalpha）作为eTPD胞吞马达，实现真正的肿瘤细胞选择性降解；
② 靶向难以成药的胞外靶蛋白（TGF-beta1等分泌型免疫抑制因子），拓展eTPD靶标范围；
③ 化学可及性强：叶酸及其偶联物合成路线成熟，制造成本低，利于后续临床转化；
④ 多靶点通用性：只需更换靶蛋白结合模块，FRTAC框架可快速适配卵巢癌、肺癌等多种FR高表达肿瘤；
⑤ 与现有FR靶向药物（叶酸-长春碱偶联物Vintafolide等）的互补性，为联合治疗开辟新方向。
[结尾]
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[服务]
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