FRα不仅能递送药物，也能把EGFR、PD-L1甚至两种耐药相关受体同时送进溶酶体。
图5｜FRα / FOLR1介导的疾病/细胞选择性eTPD模式图（原创示意）
为什么是叶酸受体α
叶酸受体α在多种卵巢癌、肺癌和其他实体瘤中高表达，并能通过受体介导内吞运输叶酸偶联物。它在成像、抗体药物和药物递送中的利用已经提供了成熟经验。FRTAC把FRα的角色从“药物入口”升级为“蛋白清运入口”：降解剂一端抓住FRα，另一端抓住胞外或膜蛋白，二者共同进入内体和溶酶体。由于FRα在恶性细胞中的富集，这一策略有望让PD-L1、EGFR等广泛表达靶点的降解优先发生在肿瘤细胞。
两条互补的FRTAC开发路线
2024年的Nature Communications研究采用易获得的叶酸偶联试剂，将叶酸基团接到抗体上，构建可降解可溶性蛋白和膜蛋白的FRTAC。代表构型Ctx-FA诱导EGFR溶酶体降解，在细胞中达到亚纳摩尔DC50和约75%—80%的最大降解；PD-L1 FRTAC在B16F10、CT26和MOC1等同系肿瘤模型中表现出比对应阻断抗体更强的抑瘤效果。2025年的Nature Chemical Biology研究则强调多价交联，通过FRα靶向的多价构型开发FR-Ctx和FR-Atz，实现亚纳摩尔级表面靶点清除，并在动物模型中验证PD-L1降解和免疫微环境重塑。
从单靶点到双靶点FolTAC-dual
肿瘤耐药常由多个膜受体之间的旁路补偿驱动。2025年的FolTAC-dual进一步利用FRα入口，同时抓住两种不同靶点：一类同步降解EGFR和HER2，另一类同步降解PD-L1和VISTA。研究通过比较不同多特异性构型，发现“string”式几何布局更有效。EGFR/HER2双降解在曲妥珠单抗或拉帕替尼耐药的HER2阳性模型中产生作用，而PD-L1/VISTA双降解可在PD-L1抗体耐药模型中恢复免疫反应。这说明疾病标志物入口不仅能赋予细胞选择性，还能成为多靶点降解的运输枢纽。
FRTAC为何具有平台潜力
第一，叶酸及其偶联化学成熟，构建门槛相对较低；第二，FRα表达可通过病理、影像和伴随诊断进行筛选；第三，入口和POI结合端均可模块化更换，既能做抗体型，也能探索小分子、多肽和多价材料型。更值得关注的是，FRα天然经历内吞和回收，若设计出在酸性内体中释放POI、保留入口结合的构型，理论上可能提高降解剂和受体的循环利用效率。
需要关注的边界
FRα并非所有肿瘤都高表达，且同一病灶内部可能不均一。叶酸摄入、受体饱和和循环中的叶酸结合蛋白可能影响体内行为。多价构型虽然增强受体聚簇和内吞，但也可能增加分子尺寸、改变药代或触发过强的受体交联。双靶点构型还需要证明两种靶标能在同一细胞、同一空间尺度上形成有效复合物。现有FRTAC证据已覆盖细胞和多种动物模型，是这一类入口中相对扎实的平台之一，但临床可制造性、长期毒理和患者选择标准仍是下一步核心。
平台一句话总结
FRα / FOLR1路线的核心，是让疾病或细胞类型标志物同时承担定位与内吞功能，把原本广泛表达的胞外/胞膜靶点，转化为只在特定细胞背景下发生的溶酶体降解。
核心论文
• Zhou Y, et al. Development of folate receptor targeting chimeras for cancer selective degradation of extracellular proteins. Nat Commun. 2024;15:8695. DOI: 10.1038/s41467-024-52685-9.
• Xiao D, et al. Polyvalent folate receptor-targeting chimeras for degradation of membrane proteins. Nat Chem Biol. 2025;21:1731-1741. DOI: 10.1038/s41589-025-01924-1.
• Wang Z, et al. Dual membrane receptor degradation via folate receptor targeting chimera. Nat Commun. 2025;16:8804. DOI: 10.1038/s41467-025-63882-5.
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