【导语】
LYTAC很强大，但有两个致命短板：一是抗体-糖肽偶联物的合成极其复杂，二是大分子抗体难以穿透实体瘤，更别说是血脑屏障（BBB）。如果有一种技术，用纯肽段就能实现膜蛋白的溶酶体降解，分子量只有LYTAC的1/10，还能轻松穿过血脑屏障，会怎样？
2025年2月6日，中山大学药学院（深圳）高艳锋教授、周秀曼副教授团队在Nature Communications上发表了一项中国原创的靶向蛋白降解技术——Pep-TAC（Peptide-based Lysosome-Targeting Chimera）。它用"共价肽"替代了抗体，用TfR1循环内吞替代了CI-M6PR，不仅在皮下肿瘤中实现了87%的抑制率，更让50%的脑肿瘤完全消退。
一、技术原理：给肽段装上"502胶"和"地铁票"
Pep-TAC的架构是一个双功能嵌合肽，结构极简：
A端：TfR1靶向肽（T7肽），作为"地铁票"结合转铁蛋白受体（TFRC），触发内吞；
B端：靶蛋白靶向肽（如OPBP1靶向PD-L1），负责"抓住"目标蛋白；
共价修饰：在肽段上引入长而灵活的芳基磺酰氟基团（k-ASF），作为"502胶水"实现与靶蛋白的邻近诱导共价交联。
工作流程：Pep-TAC同时结合TfR1和靶蛋白 → k-ASF与靶蛋白表面残基（Tyr/His/Lys）发生共价交联 → TfR1介导内吞 → 溶酶体降解靶蛋白。
关键设计：T7肽结合TfR1的位点不同于天然转铁蛋白（TF）的结合位点，因此Pep-TAC的降解效率不受内源性TF浓度竞争影响。这与TransTAC（使用抗TfR1抗体，需与TF竞争）形成了本质区别。
二、三大杀手锏：酸性增效、免疫微环境重塑、血脑屏障穿透
2.1 酸性条件下"越酸越强"
肿瘤微环境（pH 6.5-6.8）和溶酶体运输内体（pH 5.2-6.8）均为酸性。Pep-TAC在pH 6.0条件下：对PD-L1的亲和力提升21倍；PD-L1降解效率显著高于中性pH；在树突状细胞和巨噬细胞中降解效率尤其突出。这意味着Pep-TAC在肿瘤微环境中会被"自动激活"，而在正常组织的中性pH下相对温和，天然具备肿瘤选择性窗口。
2.2 同时降解肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1
与传统抗体仅阻断肿瘤细胞PD-L1不同，Pep-TAC能够：降解肿瘤细胞表面的PD-L1；降解树突状细胞（DC）和巨噬细胞表面的PD-L1；显著增强CD8+ T细胞功能；促进巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用。在抗PD-1响应的MC38模型和抗PD-1耐药的B16模型中，Pep-TAC均展现出强效抗肿瘤免疫应答。
2.3 血脑屏障穿透与脑肿瘤消退
这是Pep-TAC最惊艳的数据：脑内富集：共价v9x因TfR1介导的转胞吞作用，在脑部持续显著富集；
原位脑肿瘤：在GL261-Luc胶质瘤模型中，v9x治疗组50%的肿瘤完全消退；
生存期：小鼠存活超过90天，无肿瘤发光信号；
免疫记忆：治愈小鼠的T细胞可特异性杀伤GL261细胞，建立长期免疫监视。
相比之下，抗PD-L1抗体几乎无法有效穿透血脑屏障。
三、数据亮点：从体外到体内的"全垒打"
四、与eTPD家族的技术定
Pep-TAC的核心差异化在于：它是目前唯一基于"共价肽"的TfR1靶向降解平台，兼具小分子的合成便利性和抗体的靶向精度，同时突破了血脑屏障。
五、优势与挑战
核心优势
模块化合成：肽段可通过固相合成批量制备，CMC可控性远优于抗体偶联物；
分子量小：组织渗透性优于LYTAC/TransTAC，尤其适用于实体瘤和脑肿瘤；
共价锁定：k-ASF共价交联确保靶蛋白在内吞过程中不"脱钩"，提高降解效率；
TfR1循环：利用TfR1的回收特性，理论上可支持多轮降解（催化潜力）；
酸性增强：在肿瘤微环境中自动增效，正常组织毒性低。
现实挑战
肽类稳定性：体内易被蛋白酶水解，需D-型氨基酸或化学修饰优化；
共价脱靶：k-ASF可能与非靶蛋白发生共价交联，长期安全性需评估；
免疫原性：虽然低于抗体，但外源肽段的免疫原性仍需系统评价；
给药方式：目前数据基于腹腔注射，口服生物利用度未知。
六、未来展望：从脑肿瘤到广谱膜蛋白降解
Pep-TAC的模块化设计意味着：
靶点即插即用：将PD-L1靶向肽替换为EGFR、HER2、CD47等靶向肽，即可快速构建新型降解剂；
脑疾病拓展：由于TfR1介导的BBB穿透已被充分验证，Pep-TAC有望用于阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病的膜蛋白清除；
联合治疗：Pep-TAC降解PD-L1后，联合放疗或CAR-T，可能产生协同效应。
结语
Pep-TAC是中国科学家在eTPD领域贡献的原创性平台。它没有选择跟随LYTAC的"抗体+糖链"路线，而是用共价肽+TfR1循环开辟了一条更轻、更快、更能穿透的降解路径。当50%的脑肿瘤在Pep-TAC治疗后完全消退，我们或许正在见证靶向蛋白降解从"血液肿瘤"走向"实体瘤"和"中枢神经系统"的关键转折。
当肽段学会了"共价交联"和"穿墙术"，血脑屏障不再是降解剂的禁地。
关键参考文献
Xiao Y, He Z, Li W, et al. A covalent peptide-based lysosome-targeting protein degradation platform for cancer immunotherapy. Nat Commun. 2025;16(1):1388. doi:10.1038/s41467-025-56648-6
Zhang D, et al. Transferrin receptor targeting chimeras for membrane protein degradation. Nature. 2024;638:787-795. (TransTAC, 对比)
Banik SM, et al. Lysosome-targeting chimaeras for degradation of extracellular proteins. Nature. 2020;584:291-297. (LYTAC, 对比)
Zheng J, et al. Bifunctional Compounds as Molecular Degraders for Integrin-Facilitated Targeted Protein Degradation. J Am Chem Soc. 2022;144(47):21677-21683. (IFLD, 对比)
【服务 】
*泰克康得靶向降解技术：传统抗体药的逻辑是“占位阻断”，但面对众多不可成药靶点往往束手无策。泰克康得的靶向蛋白降解（TPD）技术另辟蹊径，采用双功能分子设计，一端锁定致病靶点，另一端引导至溶酶体进行彻底拆解。这种机制不仅突破了传统抗体仅能阻断信号传导的局限，更实现了致病蛋白的完全清除。在肿瘤免疫与自身免疫疾病研究中，这种高特异性的“清零式”精准蛋白调控工具，正让“从源头消除致病因子”从理论推演走向真实的实验室数据。
*德崇生物体内CAR-T技术：业内都清楚，传统体外制备CAR-T的痛点在于周期长、成本高、且极难穿透致密的实体瘤微环境。德崇生物的体内CAR-T（in vivo CAR-T）技术用工程化病毒样颗粒（VLP）破局——无需体外细胞分选与扩增，直接通过静脉注射在体内完成T细胞重编程。原本长达8周的定制化流程被压缩至3周，极大降低了临床转化门槛。更重要的是，该策略显著提升了实体瘤微环境的深度穿透力，为实体瘤免疫治疗提供了真正标准化、可重复的现货型工具平台。
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