别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
别做Ex vivo了！In vivo CAR-T开启细胞治疗现货现用时代
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
过去两年，细胞治疗赛道正经历一场隐秘而猛烈的底层重构。礼来收购Orna、艾伯维拿下Capstan、BMS也躬身入局……跨国巨头们超60亿美元的密集扫货，释放出一个极其明确的信号：In vivo CAR-T已处于产业化爆发的前夕。
传统Ex vivo CAR-T动辄数十万美元的定价与繁杂的制备周期，使其深陷个性化定制的商业泥沼，而In vivo CAR-T正以颠覆者的姿态，将细胞疗法拉回现代制药的规模化轨道，走向现货现用时代。
告别昂贵的离体定制，属于细胞治疗的工业化新纪元，已然拉开序幕。
01
产业诉求
从定制化到标准化
自2017年首款产品获批以来，CAR-T疗法在血液瘤领域确立了无可争议的疗效标杆。然而，从商业回报的视角审视，传统体外（Ex Vivo）CAR-T却始终未能挣脱其固有的结构性困境。动辄40万至50万美元的单次定价，长达3至4周的制备周期，以及高度依赖患者自体细胞质量的非标准化生产过程，使得传统CAR-T在本质上更像是一种高度定制化的医疗服务，而非现代制药工业流水线上的标准化药品。
这种服务属性直接导致了商业化放量的天花板。复杂的CMC和极高的质控成本不仅让众多Biotech在商业化阶段折戟，也限制了CAR-T向更广阔的患者群体（如早期前线治疗或门诊患者）渗透。同种异体CAR-T曾试图通过现货型（Off-the-shelf）策略破局，但在移植物抗宿主病与宿主抗移植物排斥的免疫博弈中，现货型CAR-T的持久性仍然面临严峻挑战。
体外和体内CAR-T对比
在此背景下，体内CAR-T（In Vivo CAR-T）正作为一条真正具备颠覆潜力的技术路径，进入大药企与顶尖资本的视野。2026年2月，礼来以最高 24 亿美元的交易总额收购了专注于环状 RNA 与体内递送的 Orna Therapeutics；2025年6月，艾伯维斥资 21 亿美元收购了 mRNA-LNP 体内递送先驱 Capstan Therapeutics；2025年10月，BMS 也以 15 亿美元的合作框架绑定了 Orbital Therapeutics。
巨头们的密集出手传递了一个明确的信号：In vivo CAR-T 已不再停留在概念验证阶段，它正处于产业化爆发的前夕。这一技术不仅仅是给药途径的变更，更是将细胞疗法从繁重的离体操作中剥离，彻底回归即用型生物大分子药物本质的终极跨越。一旦该技术在临床实现概念验证，当前细胞治疗的商业模型与估值体系将被完全重写。
02
技术解构
递送系统与表达时效
体内CAR-T的底层技术逻辑，是将人体自身的血液循环系统作为生物反应器。其核心壁垒不再是无菌细胞培养和分选工艺，而是如何将编码CAR的遗传信息，在极度复杂的体内微环境中，精准、安全、高效地转染至特定的T细胞亚群。这一目标的实现，高度依赖于递送系统与有效载荷的精密耦合。
目前，In Vivo CAR-T的递送系统主要分为非病毒载体与病毒载体两大阵营，其中以靶向脂质纳米颗粒（tLNP）的进展最为业界瞩目。
传统的LNP技术（如COVID-19疫苗所用）在静脉注射后，天然倾向于被肝脏中的载脂蛋白E包被并由肝细胞摄取。要实现对循环T细胞的重编程，必须打破这一肝脏脱靶的魔咒。以Capstan的平台为例，其核心策略是在LNP表面偶联特异性的靶向配体，通常为抗CD8单抗、scFv或多肽。
Capstan公式的tLNP
这不仅涉及配体的亲和力优化，也需对流体力学与生物分布精密调控。LNP的粒径必须严格控制，通常在70-100 nm之间，以避免脾脏巨噬细胞的快速清除；同时，表面配体的密度需要精确调控——密度过低无法在高速血流中与CD8+ T细胞形成稳定的免疫突触，密度过高则可能引起T细胞的过早激活或耗竭。此外，PEG脂质的解离速率也是关键：PEG需要提供足够的体内循环半衰期，又必须在到达靶细胞后迅速脱落，暴露靶向配体以实现内吞。
另一方面，Umoja Biopharma等公司则选择了表面工程化的慢病毒载体。通过在慢病毒的包膜蛋白上融合CD8靶向的多肽，并引入T细胞激活信号（如CD3/CD28共刺激结构域），使得病毒载体在接触T细胞的瞬间，不仅完成基因转导，还能同步提供激活信号，生成更多具有强效靶向杀伤能力的CAR-T细胞。
Umoja Biopharma的慢病毒载体平台
尽管病毒载体在转导效率上具有天然优势，但在体内直接注射慢病毒面临着极高的免疫原性风险、中和抗体清除风险以及潜在的插入突变风险。此外，病毒载体依然属于复杂的生物制品范畴，其规模化生产与纯化在成本依然难以与化学合成的LNP相媲美。
有效载荷的选择则直接决定了CAR在体内T细胞表面的表达时效，这也是各家Biotech在临床策略上的核心分水岭。
不同载荷对应不同的表达特性
mRNA路线：脉冲式表达，更安全
以mRNA或circRNA作为有效载荷，是目前研发推进最快、也最受资本青睐的方向。mRNA进入T细胞质后迅速翻译成CAR蛋白，但由于mRNA自身的半衰期限制，CAR在细胞表面的表达通常只能维持数天至数周。
在传统的肿瘤学视角下，瞬时表达往往被视为劣势，因为无法形成长期记忆T细胞来防止肿瘤复发。然而，从安全性和成药性角度来看，这恰恰是巨大的优势。瞬时表达完美规避了基因组整合带来的致癌风险；更重要的是，它将细胞疗法的药代动力学特性拉回了传统药物的轨道——如果疗效不足，可以通过多次给药来加强；一旦出现严重的细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，只需停止给药，CAR-T细胞便会自然衰减。
DNA/整合型载体路线：一次性治愈潜力，更高风险
03
商业推演
适应症拓展与平台规模效应
理解体内CAR-T的商业价值，必须跳出它能在多大程度上替代现有血液瘤CAR-T的局限性思维。这项技术真正的星辰大海，在于对自身免疫疾病治疗范式的降维重塑。
越过血液瘤，直指千亿自免疾病
过去两年，学术界的临床数据已经无可辩驳地证明：CD19 CAR-T能够深度清除系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症等自免患者体内的致病性B细胞，实现免疫重置，并带来长达数年的无药缓解。
CD19 CAR T治疗SLE的临床疗效
然而，将Ex Vivo CAR-T应用于非致死性的慢性自免疾病，在商业逻辑上存在巨大悖论。除了高昂的成本让支付方难以承受外，传统CAR-T在体内的长期存续会导致长期的B细胞发育不全，使患者面临极高的严重感染风险，这在慢性病管理中是不可接受的安全性代价。
In Vivo CAR-T，特别是mRNA tLNP技术路线则为这一悖论提供了近乎完美的理论解药。通过输注靶向T细胞的mRNA LNP，在患者体内实现短暂的CAR表达，发起一波强有力的脉冲式B细胞清除；待数周后mRNA降解，CAR-T细胞消失，骨髓中的造血干细胞便可重新生成健康的、未受自身抗原刺激的新生B细胞。这一过程既实现了深度清零，又避免了长期的免疫缺陷。
如果这一逻辑在临床中跑通，In Vivo CAR-T将直接切入百亿美元级别的自免蓝海市场，与现有的单抗、双抗乃至处于风口的小分子药物展开正面竞争。由于不需要清淋预处理和昂贵的V2V制备，In Vivo CAR-T有望作为一种门诊即可操作的常规生物制剂，彻底改写SLE、类风湿性关节炎等疾病的治疗指南。
平台型资产的规模效应与“换弹夹”逻辑
在In vivo CAR-T领域，底层递送底座的价值远超单一靶点的管线。一旦某项tLNP或修饰型慢病毒技术在人体内完成了靶向递送的概念验证，它实质上就确立了一个通用的技术底盘。在此基础上开发新产品，只需替换内部的核酸序列或载荷即可。这种高度模块化的换弹夹模式，极大地摊薄了单管线的研发成本。这也是为何礼来和艾伯维倾向于通过直接并购获取平台所有权，以建立排他性的下一代免疫学防线。
传统体外CAR-T的商业化死穴在于无法产生规模经济效应。每一份细胞的生产都伴随着固定且高昂的人工及质控成本。而In vivo CAR-T，尤其是基于LNP的产品，生产工艺直接回归了现代制药工业的化学合成与生物发酵体系。随着反应釜体积的扩大，其单剂生产成本具备指数级下降的空间。成本的断崖式降低，将赋予MNC在未来全球医保支付体系中极大的定价权与下沉渗透能力。
04
生态重塑
寻找 In vivo CAR-T的战略锚点
随着体内细胞疗法的技术趋于成熟，创新药产业链上的各方必须重新审视自身的战略卡位。
Biotech：聚焦底层创新，FTO与合作前置
在这个赛道，跟随式创新的容错率极低。其核心制约因素在于自由实施（Freedom to Operate, FTO）权利与错综复杂的专利网。LNP底层的可解离脂质专利大多被Arbutus、Acuitas等海外公司牢牢把控。国内企业如果在早期研发中为了追求速度，直接调用或仅做微小改动，不仅在未来的海外商业化中寸步难行，在寻求License-out交易时，也会在MNC的尽职调查环节因IP风险被否决。
因此，国内Biotech若要在该领域建立真正的商业价值，必须回归底层的化学与结构生物学创新：例如，开发具有自主知识产权的新型可解离脂质以突破海外IP封锁，或优化核酸分子的UTR提升翻译效率。在BD策略上，只要能在非人灵长类模型中展现出优异的肝外分布数据和靶向清除能力，就应积极寻求与大厂的早期联合开发。在当前语境下，FTO和早期POC数据，就是Biotech上牌桌的最佳筹码。
大型Pharma：以模块化并购构建技术闭环
面对高度复杂的体内细胞疗法，即便是顶级MNC也难以在靶向配体、递送载体和核酸结构三个维度上同时自研领先。因此，Pharma的BD部门正频繁采用拼图式的并购策略——分别引进高亲和力抗体序列、特异性递送专利以及长效核酸技术，最终在内部的CMC体系中完成整合。整合全球前沿技术模块的速度，将决定大厂在下一代细胞治疗格局中的座次。
写在最后
尽管资本市场与科学界对体内CAR-T寄予厚望，但我们必须对其发展阶段保持客观谨慎。不可否认，该赛道目前仍处于极其早期的阶段—全球绝大多数相关管线仍处于IND-enabling或IIT阶段，仅4条管线进入I期阶段。
真正的技术转折点，将由首个人体临床试验的详细数据定义。我们需要密切关注几个核心指标：体内T细胞的实际转染率、脱靶组织（如肝脏、肺部）的蛋白表达情况、CAR在体内的药代动力学曲线，以及是否会引发针对载体或CAR的抗药抗体从而阻碍重复给药。
纵观现代制药史，医学治疗范式的每一次跃迁，其底层往往由给药方式的革命所驱动。In vivo CAR-T 的核心商业价值，正是将细胞治疗从繁重、脆弱且不可复制的定制化医疗服务，强行拉回可规模化分发的标准化药品轨道。尽管距离最终的成药审批仍有诸多工艺与监管挑战，但随着礼来、艾伯维等跨国巨头携重金下场扫货，叠加 Kelonia无清淋临床数据的初步破局，细胞治疗的工业化与标准化时代，已确凿无疑地拉开了序幕。
Ref
Bot, A., June, C.H., et al. (2026.02). In vivo chimeric antigen receptor (CAR)-T cell therapy. Nature Reviews Drug Discovery, 25, 116-137.
Gao, Y., Li, C., et al. (2026). In vivo engineering of CAR-T cells: delivery strategies and clinical translation. Biomarker Research, 14:23.
《医药行业专题报告：自体 CAR-T 遇困，in vivo 风起》
《2025年中国医药交易年度报告》
https://www.linkedin.com/posts/benjamin-mcleod_in-vivo-vs-ex-vivo-car-t-how-do-they-compare-activity-7305924345736937472-0D3n
Science. 2025 Jun 19;388(6753):1311-1317.
https://doi.org/10.1038/s41573-025-01291-5
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