LYTAC（溶酶体靶向嵌合体）技术基金申报策略之三--肿瘤生物学方向：LYTAC驱动的肿瘤精准治疗

                                                  执  行  摘  要

LYTAC（Lysosome-Targeting Chimera，溶酶体靶向嵌合体）技术由斯坦福大学Carolyn Bertozzi教授团队于2020年开创，是一种革命性的靶向蛋白降解策略，通过劫持细胞表面溶酶体靶向受体（LTR），将胞外蛋白和膜蛋白引导至溶酶体进行降解[^14^]。与传统PROTAC技术仅局限于胞内蛋白降解不同，LYTAC首次实现了对占人类蛋白质组40%的胞外及膜蛋白的靶向清除，极大拓展了"可药物化"蛋白质组的空间[^19^]。截至2026年，LYTAC技术已发展出多种亚型——包括基于CI-M6PR的第一代LYTAC、基于ASGPR的肝脏特异性GalNAc-LYTAC、基于TfR的PepTAC、基于GPC3的GLTAC、基于CAIX的Supra-LYTAC，以及基于HER2的HerTAC等[^19^][^45^]。Lycia Therapeutics作为该领域的首家临床转化公司，已累计融资超1.4亿美元，并与礼来达成超16亿美元的合作协议[^86^]。在基金申报方面，LYTAC技术横跨药物化学（H30）、药剂学（H34）、肿瘤学（H18）、免疫学（H10）、生物材料（H18）**等多个国自然学科代码，适用于**青年基金、面上项目、海外优青、杰青及科技部重点研发计划等多层级纵向基金，是当前生物医学领域极具竞争力的前沿选题方向。

三、肿瘤生物学方向：LYTAC驱动的肿瘤精准治疗

3.1 免疫检查点蛋白降解与肿瘤免疫治疗

免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）已成为肿瘤免疫治疗的基石，但其局限性日益凸显——仅约20-30%的实体瘤患者产生持久应答，且部分患者因免疫相关不良事件（irAE）而被迫停药[^26^]。LYTAC技术通过直接降解而非仅仅阻断免疫检查点蛋白，有望从根本上克服这些局限。PD-L1-LYTAC是这一方向研究最为深入的靶点。Bertozzi团队的经典研究表明，将M6Pn与抗PD-L1抗体偶联后，可在多种癌细胞系中实现PD-L1的高效降解（降解率>70%），且在肿瘤异种移植模型中展现出与抗体阻断相当甚至更优的抗肿瘤效果[^14^]。与抗体阻断相比，LYTAC介导的PD-L1降解能更彻底地消除PD-L1的免疫抑制功能，包括其作为受体传递反向信号的能力。

2025年发表于Advanced Materials的NLTC（纳米脂质体LYTAC）平台将PD-L1降解与肿瘤微环境调控相结合。该平台通过可移除的表面修饰实现肿瘤选择性积累，内部包封过氧化氢酶（CAT）将肿瘤微环境中的H2O2转化为O2，从而缓解缺氧和免疫抑制状态，与PD-L1降解产生协同抗肿瘤效应。在B16F10黑色素瘤模型中，NLTC显著抑制了肿瘤生长、复发和转移[^16^]。同年发表于JACS的CD47-LYTAC微针递送系统则另辟蹊径，将CD47靶向肽-LYTAC与猪苓多糖（PPS）免疫调节剂整合于可溶微针中，同步实现CD47降解和巨噬细胞M1极化，在黑色素瘤和乳腺癌模型中均展现出强效抗肿瘤免疫激活[^38^]。

基金申报方向建议：（1）新型免疫检查点LYTAC的开发——针对LAG-3、TIM-3、VISTA等新兴检查点；（2）LYTAC与CAR-T/溶瘤病毒的联合策略——通过降解肿瘤微环境中的免疫抑制分子增强过继细胞治疗；（3）LYTAC介导的肿瘤疫苗佐剂效应——利用LYTAC降解产物作为内源性抗原触发抗肿瘤免疫记忆。这些选题紧密契合国自然医学部肿瘤学（H18）和免疫学（H10）的重点资助方向，尤其是"肿瘤免疫微环境调控"和"新型免疫治疗策略"等热点领域。

3.2 受体酪氨酸激酶（RTK）降解与靶向治疗

受体酪氨酸激酶（RTKs）是肿瘤靶向治疗的重要靶点类别，包括EGFR、HER2、MET、VEGFR等家族成员。尽管已有多种RTK抑制剂获批上市，但获得性耐药（如EGFR T790M/C797S突变、MET扩增）和激酶非依赖性信号通路激活仍是临床面临的重大挑战。LYTAC通过完全清除RTK蛋白，可同时消除其激酶活性和支架功能，有望克服传统抑制剂的耐药机制。

EGFR-LYTAC是RTK降解领域的标杆性工作。Bertozzi团队利用抗EGFR抗体西妥昔单抗（cetuximab）与M6Pn或GalNAc偶联，在多种EGFR高表达的癌细胞中实现了EGFR的高效降解（>70%），且降解效果可持续至少72小时[^14^]。更重要的是，EGFR-LYTAC不仅阻断了EGF刺激的下游Akt和MAPK信号通路，其信号抑制程度还优于单独使用西妥昔单抗抗体，表明完全蛋白清除比单纯受体阻断具有更持久的信号抑制作用[^36^]。2025年报道的GLTAC平台进一步利用GPC3靶向肽将LYTAC引导至GPC3高表达的肝细胞癌，实现了对CD274（PD-L1）、c-MET和FGFR1等多种膜蛋白的选择性降解[^62^]。

HER2-LYTAC在乳腺癌治疗中展现出独特价值。2025年报道的HerTAC平台采用HER2订书肽作为靶向模块，利用HER2自身的内吞和溶酶体分选特性介导靶蛋白降解。在HER2阳性乳腺癌模型中，HerTAC不仅降解了HER2本身，还能"搭便车"降解共表达的PD-L1、MIF和VISTA等免疫调节蛋白，实现了靶向治疗与免疫治疗的有机整合[^64^]。2026年最新报道的HFn-LYTAC铁蛋白平台则通过SpyTag/SpyCatcher系统将HER2靶向affibody展示在铁蛋白纳米笼表面，降解效率达77%，且铁蛋白的BBB穿透能力为胶质母细胞瘤等脑部肿瘤的治疗开辟了新途径[^1^]。

基金申报可围绕以下创新性选题展开：RTK-LYTAC克服靶向治疗耐药的机制研究——探索LYTAC降解突变型RTK（如EGFR triple mutant）的能力；双靶点RTK-LYTAC——同时降解EGFR和MET等平行信号通路成员以阻断代偿性耐药；以及RTK-LYTAC与化疗/放疗的协同策略——利用LYTAC清除DNA损伤修复相关膜蛋白（如PARP1膜定位形式）增强肿瘤对细胞毒治疗的敏感性。这些选题属于国自然肿瘤学（H18）中"肿瘤靶向治疗耐药机制及逆转策略"的重点支持方向。

3.3 肿瘤微环境重塑与基质蛋白靶向

肿瘤微环境（TME）中的细胞外基质（ECM）成分和基质细胞是肿瘤进展、转移和治疗耐药的重要驱动因素，但传统药物难以有效靶向这些胞外成分。LYTAC的胞外蛋白降解能力使其成为重塑TME的理想工具。CTGF-LYTAC是这一方向的代表性工作。结缔组织生长因子（CTGF）是TME中促纤维化、促侵袭的关键分泌蛋白，在多种实体瘤中高表达。2025年报道的NanoCLY平台将CTGF靶向基序与M6P肽通过可裂解连接子偶联，构建自组装纳米平台，在三阴性乳腺癌模型中有效降解CTGF，重塑免疫抑制的TME并抑制肿瘤进展[^60^]。

CAIX-LYTAC则利用肿瘤微环境本身的特征实现选择性降解。碳酸酐酶IX（CAIX）是缺氧TME的标志性蛋白，在多种实体瘤中特异性高表达。2025年报道的Supra-LYTAC系统利用靶向CAIX的两亲性多肽自组装成超分子纳米纤维，在癌细胞膜表面原位捕获并内化靶蛋白（如PD-L1），实现了真正意义上的肿瘤微环境特异性蛋白降解[^63^]。该系统在HeLa细胞中展现了高效的靶蛋白内化能力，且在正常细胞（NIH/3T3，CAIX低表达）中几乎无活性，验证了卓越的肿瘤选择性。

基金申报方向包括：（1）TME关键基质蛋白的LYTAC靶向——如降解TGF-β、FGF2、VEGF等促肿瘤分泌因子；（2）LYTAC介导的肿瘤相关成纤维细胞（CAF）重编程——通过降解CAF表面标志物（如FAPα、PDGFRβ）或分泌因子改变CAF功能表型；（3）LYTAC重塑ECM物理屏障以增强药物递送——如降解透明质酸、胶原蛋白等阻碍纳米药物渗透的ECM成分。这些方向契合国自然"肿瘤微环境"和"肿瘤转移"等热点领域。

【服务 】

*泰克康得靶向降解技术，突破传统抗体阻断局限，以双功能分子设计实现致病蛋白的完全清除与溶酶体降解；为肿瘤免疫和自身免疫研究提供彻底归零级的精准蛋白调控工具，让根治从概念走向实验室可能。

*德崇生物体内CAR-T技术，以工程化病毒样颗粒突破体外制备局限，实现T细胞体内重编程与实体瘤微环境深度穿透；将8周复杂流程简化为3周静脉注射，为实体瘤免疫研究提供标准化、可重复的现货型工具平台。

*如果想仔细了解有关泰克康得靶向降解技术和德崇生物体内CAR-T技术方面的知识，请上网站：www.dechongbio.com；微信联系人：hyy18942903551