执 行 摘 要
LYTAC（Lysosome-Targeting Chimera，溶酶体靶向嵌合体）技术由斯坦福大学Carolyn Bertozzi教授团队于2020年开创，是一种革命性的靶向蛋白降解策略，通过劫持细胞表面溶酶体靶向受体（LTR），将胞外蛋白和膜蛋白引导至溶酶体进行降解[^14^]。与传统PROTAC技术仅局限于胞内蛋白降解不同，LYTAC首次实现了对占人类蛋白质组40%的胞外及膜蛋白的靶向清除，极大拓展了"可药物化"蛋白质组的空间[^19^]。截至2026年，LYTAC技术已发展出多种亚型——包括基于CI-M6PR的第一代LYTAC、基于ASGPR的肝脏特异性GalNAc-LYTAC、基于TfR的PepTAC、基于GPC3的GLTAC、基于CAIX的Supra-LYTAC，以及基于HER2的HerTAC等[^19^][^45^]。Lycia Therapeutics作为该领域的首家临床转化公司，已累计融资超1.4亿美元，并与礼来达成超16亿美元的合作协议[^86^]。在基金申报方面，LYTAC技术横跨药物化学（H30）、药剂学（H34）、肿瘤学（H18）、免疫学（H10）、生物材料（H18）**等多个国自然学科代码，适用于**青年基金、面上项目、海外优青、杰青及科技部重点研发计划等多层级纵向基金，是当前生物医学领域极具竞争力的前沿选题方向。
四、免疫学方向：LYTAC调控免疫应答与自身免疫病
4.1 致病性抗体与免疫复合物的LYTAC清除
自身免疫病的核心病理机制之一是致病性自身抗体（如类风湿因子、抗dsDNA抗体）和免疫复合物（ICs）的异常产生与沉积。传统治疗依赖广谱免疫抑制剂（如糖皮质激素、环磷酰胺），虽能部分控制病情但副作用显著。LYTAC技术提供了精准清除致病性抗体而不广泛抑制免疫系统的新策略——通过靶向抗体恒定区（Fc）或特异性表位，LYTAC可将循环中的致病性抗体引导至溶酶体降解。
BTK是B细胞发育、活化和抗体产生的关键调控因子，其功能失调与多种自身免疫病（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化症）密切相关。2024年发表于Cell Research的研究表明，BTK-PROTAC降解剂L18I在狼疮小鼠模型和弥漫性肺泡出血（DAH）模型中均展现出优于BTK抑制剂（Ibrutinib）的治疗效果——不仅更有效地降低了自身抗体滴度，还显著减轻了单核细胞介导的肺部炎症[^75^]。虽然该研究使用PROTAC而非LYTAC，但其原理可平行迁移至LYTAC平台：鉴于BTK是胞内蛋白，可设计靶向B细胞表面标志物（如CD19、CD20）与LYTAC的偶联物，特异性降解B细胞表面的免疫调节蛋白，从而间接调控抗体产生。
更具LYTAC特色的是对循环免疫复合物和炎症因子的直接靶向。Lycia Therapeutics的研究表明，LYTAC平台可降解致病性免疫复合物，这在系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等疾病中具有直接应用价值[^86^]。MoDE-A系统已成功实现了对促炎细胞因子MIF的体内降解[^45^]，证明了LYTAC在炎症调控中的可行性。基金申报可围绕以下方向：抗Fc-LYTAC通用平台的构建——靶向抗体Fc区以清除各类致病性抗体；细胞因子-LYTAC组合——如TNF-α-LYTAC、IL-6-LYTAC、IL-17-LYTAC等；以及LYTAC介导的免疫耐受诱导——通过清除抗原提呈细胞表面的共刺激分子（如CD80/CD86）促进T细胞无能。
4.2 免疫细胞表面调控分子的LYTAC干预
免疫细胞的活化和功能受多种表面分子的精细调控，LYTAC可通过选择性降解这些调控分子来重塑免疫应答。除了前述的PD-L1和CD47降解外，还有多种免疫靶点值得探索。
CD45-LYTAC是调节T细胞活化的潜在策略。CD45是T细胞受体（TCR）信号的关键调控因子，其表达水平影响T细胞的活化阈值。通过LYTAC适度降低T细胞表面的CD45表达，可精细调节T细胞应答强度，这在自身免疫病（需要降低过度免疫应答）和肿瘤免疫治疗（需要增强T细胞活性）中均有应用价值。Siglec-LYTAC则针对先天免疫抑制性受体——Siglec家族（如Siglec-9、Siglec-15）是表达于髓系细胞表面的免疫抑制性受体，在肿瘤微环境中被上调以抑制抗肿瘤免疫。LYTAC降解Siglec分子可解除对巨噬细胞和树突状细胞的抑制，增强抗原提呈和T细胞活化。
国自然免疫学（H10）的申报者可重点关注以下前沿交叉选题：（1）LYTAC调控固有免疫记忆（trained immunity）——通过降解调控分子（如IL-1R、TLR4）诱导或抑制固有免疫训练效应；（2）LYTAC在移植免疫中的应用——降解供体特异性抗体（DSA）或免疫细胞表面活化分子以诱导移植耐受；（3）LYTAC与肠道微生物-免疫轴的交互——降解肠上皮细胞表面免疫调节蛋白以调控黏膜免疫稳态。这些方向属于国自然"免疫调节与免疫耐受""黏膜免疫"等重点资助领域。
*泰克康得靶向降解技术，突破传统抗体阻断局限，以双功能分子设计实现致病蛋白的完全清除与溶酶体降解；为肿瘤免疫和自身免疫研究提供彻底归零级的精准蛋白调控工具，让根治从概念走向实验室可能。
*德崇生物体内CAR-T技术，以工程化病毒样颗粒突破体外制备局限，实现T细胞体内重编程与实体瘤微环境深度穿透；将8周复杂流程简化为3周静脉注射，为实体瘤免疫研究提供标准化、可重复的现货型工具平台。
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