执 行 摘 要
LYTAC（Lysosome-Targeting Chimera，溶酶体靶向嵌合体）技术由斯坦福大学Carolyn Bertozzi教授团队于2020年开创，是一种革命性的靶向蛋白降解策略，通过劫持细胞表面溶酶体靶向受体（LTR），将胞外蛋白和膜蛋白引导至溶酶体进行降解[^14^]。与传统PROTAC技术仅局限于胞内蛋白降解不同，LYTAC首次实现了对占人类蛋白质组40%的胞外及膜蛋白的靶向清除，极大拓展了"可药物化"蛋白质组的空间[^19^]。截至2026年，LYTAC技术已发展出多种亚型——包括基于CI-M6PR的第一代LYTAC、基于ASGPR的肝脏特异性GalNAc-LYTAC、基于TfR的PepTAC、基于GPC3的GLTAC、基于CAIX的Supra-LYTAC，以及基于HER2的HerTAC等[^19^][^45^]。Lycia Therapeutics作为该领域的首家临床转化公司，已累计融资超1.4亿美元，并与礼来达成超16亿美元的合作协议[^86^]。在基金申报方面，LYTAC技术横跨药物化学（H30）、药剂学（H34）、肿瘤学（H18）、免疫学（H10）、生物材料（H18）**等多个国自然学科代码，适用于**青年基金、面上项目、海外优青、杰青及科技部重点研发计划等多层级纵向基金，是当前生物医学领域极具竞争力的前沿选题方向。
六、各疾病领域的LYTAC应用策略 
6.1 肝脏疾病：GalNAc-LYTAC的精准干预
肝脏是LYTAC技术最具先天优势的靶器官——肝脏特异性受体ASGPR为GalNAc-LYTAC提供了天然的组织选择性导航。除了肝细胞癌（前述）外，LYTAC在肝纤维化、NASH等慢性肝病中也展现出巨大潜力。5-HT2AR-LYTAC是肝纤维化治疗领域的创新尝试。2025年发表于JACS的研究开发了双功能LYTAC分子LY-res-3，将5-HT2A受体拮抗剂与tri-GalNAc通过优化连接子偶联，在ASGPR阳性肝细胞中实现了5-HT2AR的高效降解。该分子不仅通过降解肝细胞5-HT2AR抑制TGF-β释放，还保留了对活化肝星状细胞（HSC）中5-HT2AR的拮抗活性，从"肝细胞-HSC"互作的双向角度协同抗纤维化[^37^]。
NASH（非酒精性脂肪性肝炎）的治疗靶点包括PNPLA3、MTP、FGF21等多种肝脏特异性蛋白。GalNAc-LYTAC可精准靶向肝细胞中的这些致病蛋白，避免对其他组织的脱靶效应。ASGPR的表达水平在NASH进展过程中呈动态变化，这也为LYTAC的剂量优化和疗效监测提供了内源性生物标志物[^41^]。基金申报可围绕以下方向：GalNAc-LYTAC降解PNPLA3 I148M突变蛋白治疗NASH；LYTAC靶向肝脏炎症小体组分（如NLRP3）；以及LYTAC联合FXR激动剂治疗胆汁淤积性肝病。
6.2 肾脏疾病：靶向肾纤维化关键蛋白
肾脏疾病尤其是慢性肾病（CKD）和肾纤维化缺乏有效的治疗手段，LYTAC为靶向清除致病性胞外蛋白提供了新途径。2024年报道的**LRG1-PROTAC（ETTAC-2）**虽然属于PROTAC而非LYTAC，但其设计理念可迁移至LYTAC平台。富含亮氨酸的α-2糖蛋白1（LRG1）是肾纤维化中显著上调的分泌糖蛋白，通过增强TGF-β-Smad3信号通路加剧纤维化进程。ETTAC-2利用LRG1靶向肽招募LRG1、以lenalidomide招募E3泛素连接酶，在纤维化肾脏中有效降解LRG1，抑制TGF-β-Smad3通路并减轻纤维化[^21^]。鉴于LRG1是分泌蛋白，LYTAC平台可能比PROTAC更适合其靶向——LYTAC可直接在细胞外捕获LRG1并通过肾小管上皮细胞的LTR介导内化降解，无需穿越细胞膜进入胞内。
更具LYTAC特色的肾脏应用方向包括：（1）降解促进CKD进展的尿毒症毒素载体蛋白——如硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚的血浆蛋白结合载体；（2）LYTAC靶向肾小球足细胞表面蛋白——如nephrin、podocin等，调控肾小球滤过屏障功能；（3）肾小管上皮细胞特异性LYTAC——通过鉴定肾小管特异性LTR（如megalin、cubilin）实现肾脏靶向蛋白降解。国自然医学部肾脏病学（H05）近年来加强了对"慢性肾病进展机制及干预新靶点"的资助力度，LYTAC方向具有显著的差异化竞争优势。
6.3 神经退行性疾病：清除胞外毒性蛋白聚集体
神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病等）的特征是毒性蛋白（Aβ、tau、α-synuclein等）的异常聚集和沉积。这些蛋白聚集体主要存在于细胞外空间或囊泡内，恰好落入LYTAC的技术射程。ApoE4-LYTAC是LYTAC在神经退行性疾病中的开创性应用。载脂蛋白E4（ApoE4）是阿尔茨海默病最强的遗传风险因子，不仅促进Aβ沉积，还具有独立于Aβ的神经毒性。Bertozzi团队利用M6Pn-LYTAC成功降解了ApoE4，为AD治疗提供了全新策略[^14^]。
2026年最新报道的HFn-LYTAC铁蛋白平台因其天然的BBB穿透能力，为脑部疾病治疗带来了突破性进展。铁蛋白纳米笼可通过转铁蛋白受体1（TfR1）介导的转胞吞作用穿越血脑屏障，将LYTAC精准递送至中枢神经系统。在小鼠胶质母细胞瘤模型中，HFn-LYTAC展现了显著的肿瘤生长抑制作用[^1^]。这一平台可进一步拓展至AD治疗——通过将Aβ或tau靶向配体展示于HFn表面，构建脑靶向LYTAC以清除神经元周围的毒性蛋白聚集体。
基金申报方向：（1）TfR介导的脑靶向LYTAC设计——用于Aβ、tau、α-synuclein等神经退行性蛋白的降解；（2）LYTAC清除神经炎症因子——如降解小胶质细胞表面的TREM2、CD33等调控分子以调节神经炎症；（3）LYTAC与脑类器官模型的结合——利用人源脑类器官验证LYTAC的降解效率和神经保护作用。这些方向属于国自然神经病学（H09）和老年医学（H19）的交叉前沿。
6.4 心血管疾病与纤维化疾病
心血管疾病中，心肌肥厚、纤维化和血管重塑涉及多种胞外和膜蛋白的异常表达。ANG II受体-LYTAC是高血压和心衰治疗的潜在策略——通过降解血管平滑肌细胞表面的AT1R，可实现比传统ARB药物更彻底的肾素-血管紧张素系统阻断。TGF-β受体-LYTAC可用于心肌纤维化的治疗，通过降解心脏成纤维细胞表面的TGF-βRI/II阻断促纤维化信号传导。PDGFR-LYTAC则可靶向血管重塑中的平滑肌细胞增殖。
纤维化疾病（肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化）的共同特征是TGF-β-Smad信号通路的持续激活和ECM过度沉积。LYTAC可从多个节点干预纤维化进程：降解TGF-β本身、降解TGF-β受体、降解促纤维化的整合素（如αvβ6）或降解ECM交联酶（如LOX、TG2）。前述的CTGF-NanoCLY在三阴性乳腺癌中展现了TME重塑能力[^60^]，类似策略可迁移至特发性肺纤维化（IPF）等纯纤维化疾病。国自然医学部循环系（H02）和呼吸系统（H01）均将"纤维化机制及干预"列为重点资助方向。
6.5 感染性疾病：LYTAC抗病毒与抗菌策略
感染性疾病的治疗面临耐药性和药物靶点缺乏的双重挑战。LYTAC技术可通过降解病毒/细菌的关键蛋白或宿主因子来克服这些难题。抗病毒LYTAC可靶向病毒表面的包膜蛋白（如HIV的gp120、流感病毒的HA蛋白）或宿主细胞表面的病毒受体（如HIV的CD4、新冠病毒的ACE2）。2025年的综述系统总结了TPD技术在抗病毒领域的应用，包括PROTAC和LYTAC对IAV、HIV、HBV、HCV等病毒的抑制作用[^50^]。LYTAC的独特优势在于可直接降解游离的病毒颗粒和受感染细胞表面的病毒蛋白，从而阻断病毒传播和入胞。
抗细菌LYTAC则聚焦于降解细菌毒力因子或宿主细胞表面的细菌黏附受体。例如，金黄色葡萄球菌的PVL毒素、铜绿假单胞菌的外毒素A等分泌性毒力因子均是LYTAC的理想靶点。此外，LYTAC还可降解宿主细胞表面的细菌入侵受体（如整合素、受体酪氨酸激酶），增强宿主细胞对细菌感染的抵抗力。国自然医学部病原微生物（H21）鼓励"新型抗感染策略"的探索，LYTAC的"事件驱动"机制符合基金评审对创新性的高要求。
6.6 眼科疾病：LYTAC眼底治疗新范式
眼科疾病尤其是年龄相关性黄斑变性（AMD）和糖尿病视网膜病变（DR）涉及VEGF等血管生成因子的异常表达。抗VEGF抗体（如雷珠单抗、阿柏西普）是当前标准治疗，但需频繁玻璃体腔注射（每4-8周一次），给患者带来沉重负担。VEGF-LYTAC有望通过单次给药实现更持久的VEGF清除，减少注射频率。
2024年报道的LYTAC Plus核酸水凝胶在新血管性AMD模型中同时降解VEGFR-2和沉默ANG-2基因，展现出优于单一抗VEGF治疗的疗效[^3^]。2025年的DNA纳米花LYTAC进一步优化了VEGF降解效率，并联合光动力治疗实现了对湿性AMD的精准干预[^90^]。基金申报方向包括：（1）长效VEGF-LYTAC玻璃体腔制剂——利用缓释微球或水凝胶延长LYTAC在玻璃体腔的滞留时间；（2）LYTAC治疗糖尿病视网膜病变——靶向降解VEGF、PlGF等多种促血管生成因子；（3）LYTAC治疗角膜新生血管——局部滴眼给药实现角膜VEGF的选择性降解。
*泰克康得靶向降解技术，突破传统抗体阻断局限，以双功能分子设计实现致病蛋白的完全清除与溶酶体降解；为肿瘤免疫和自身免疫研究提供彻底归零级的精准蛋白调控工具，让根治从概念走向实验室可能。
*德崇生物体内CAR-T技术，以工程化病毒样颗粒突破体外制备局限，实现T细胞体内重编程与实体瘤微环境深度穿透；将8周复杂流程简化为3周静脉注射，为实体瘤免疫研究提供标准化、可重复的现货型工具平台。
*如果想仔细了解有关泰克康得靶向降解技术和德崇生物体内CAR-T技术方面的知识，请上网站：www.dechongbio.com；微信联系人：hyy18942903551