Nature Communications：LNP-mRNA体内CAR-T疗法清除激活成纤维细胞，逆转肺纤维化并重建肺免疫稳态
【题目】Targeted immunotherapy rescues pulmonary fibrosis by reducing activated fibroblasts and regulating alveolar cell profile
【期刊】Nature Communications
【影响因子】14.7
【DOI】https://doi.org/10.1038/s41467-025-59093-7
【 导语/背景 】
特发性肺纤维化（IPF）是一种致死性肺部疾病，发病机制不明，现有治疗（吡非尼酮、尼达尼布）仅能延缓病情进展，无法逆转纤维化。IPF中位生存期仅2-5年，全球患者超500万，是严重缺乏有效疗法的重大医疗需求（unmet need）。
肺纤维化的核心病理是FAP+过度激活成纤维细胞驱动的细胞外基质（ECM）异常积累。研究团队另辟蹊径：采用LNP-mRNA体内生成抗FAP-CAR-T细胞，精准清除过度激活的成纤维细胞，利用肺的自我修复能力实现结构与功能的双重恢复。
【 核心发现 】
▶ 核心发现：LNP-mRNA体内CAR-T清除FAP+成纤维细胞，逆转肺纤维化
在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，LNP-mRNA疗法高效生成体内FAP-CAR-T细胞，特异性识别并清除FAP+过度激活的成纤维细胞。治疗后，肺组织胶原沉积显著减少，ECM硬度恢复正常水平，肺结构与功能恢复程度接近健康肺组织。
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Figure 2
Figure 3
▶ 机制深挖：ECM恢复驱动肺细胞谱系重塑
研究揭示了"清除纤维化→ECM软化→肺细胞补偿激活"的修复级联：
- ECM硬度恢复解除了对肺泡上皮细胞（AT2细胞）增殖的机械抑制
- Pclaf+细胞和AT2细胞的可塑性增强，促进AT1细胞群体扩增（肺泡气体交换细胞）
- Apoe+巨噬细胞和效应T细胞数量增加，重建肺部免疫稳态
Figure 4
Figure 5
▶ 体内生成的CAR-T细胞：瞬时但高效
mRNA编码的CAR表达为瞬时性，治疗窗口精准可控，避免过度激活带来的肺组织损伤风险。这一"用后即逝"的体内CAR-T策略，与纤维化疾病的一次性干预治疗需求完美契合。
Figure 6
Figure 7
【 临床意义 】
① 首次证明LNP-mRNA体内CAR-T疗法可逆转肺纤维化，为IPF等肺纤维化疾病提供潜在根治策略
② FAP是肝纤维化、肾纤维化、心肌纤维化等多种纤维化的共同靶点，研究成果可广泛推广
③ 与Science心脏研究互相呼应，共同确立了LNP-mRNA体内CAR-T在纤维化疾病中的治疗范式
④ 瞬时mRNA表达的安全性设计，为非肿瘤适应症的CAR-T治疗提供了可控性保障
【 结尾 】
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