T细胞特异性非病毒DNA递送：靶向LNP携带微环DNA实现持久体内CAR-T基因整合
【题目】T cell-specific non-viral DNA delivery and in vivo CAR-T generation using targeted lipid nanoparticles
【期刊】Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC)
【影响因子】10.9【DOI】https://doi.org/10.1136/jitc-2025-011759
【 导语/背景 】
体内CAR-T疗法目前主流使用mRNA递送，但mRNA表达瞬时（1-3天），不能产生稳定记忆型CAR-T细胞，限制了长期疗效。整合型病毒载体虽可实现持久表达，但存在制备复杂、免疫原性和生物安全顾虑。
NanoCell Therapeutics开发了第三条路——非病毒DNA递送的体内CAR-T平台（NCtx），以靶向LNP携带微环DNA（minicircle DNA）和SB100x转座酶mRNA，实现T细胞特异性基因整合，兼顾持久性与安全性。
【 核心发现 】
▶ 技术核心：微环DNA + 转座酶系统实现稳定基因整合
NCtx平台包含两个关键组件：①微环DNA（mcDNA）——编码CAR的高效非病毒DNA质粒，去除了原核序列（CpG岛），大幅降低免疫原性；②SB100x转座酶mRNA——催化mcDNA中的CAR基因序列整合至T细胞基因组中的转座子位点，实现稳定的长期表达。LNP表面修饰抗CD7和抗CD3配体，确保T细胞特异性摄取。
Figure 1
Figure 2
▶ 体外验证：高效T细胞转染与功能CAR表达
在体外实验中，NCtx显示出对CD4+和CD8+ T细胞的高效特异性转染。转染后的T细胞稳定表达CD19-CAR，对CD19+ B细胞靶标展现出强大的特异性杀伤活性，且长期培养后CAR表达稳定维持，证明了基因整合的持久性。
Figure 3
▶ 非整合与持久性优势兼具
与病毒载体相比，mcDNA + 转座酶系统避免了随机整合引起的插入突变风险（转座子整合位点相对安全）；与mRNA相比，实现了持久稳定的CAR表达。这一"持久但可控"的特性，为需要长期监控的肿瘤治疗提供了理想工具。
Figure 4
【 临床意义 】
① DNA-LNP体内CAR-T平台填补了mRNA（短效）与病毒载体（复杂/高风险）之间的技术空白
② 微环DNA去除免疫原性序列，预期在人体临床应用中具有更好的耐受性
③ CD7/CD3双靶向LNP策略可广泛适用于各类CAR构建体，具有通用平台价值
④ 为慢性感染、自身免疫病等需要长期CAR-T覆盖的场景提供了持久性解决方案
【 结尾 】
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