Sortilin介导的MedTAC：mRNA编码溶酶体靶向嵌合体实现膜蛋白快速持久降解
[基础信息]
文献信息卡片：
[题目] Sortilin-Mediated Rapid, Precise and Sustained Degradation of Membrane Proteins via mRNA-Encoded Lysosome-Targeting Chimera
[期刊] Advanced Science
[影响因子] 14.3
[DOI] 10.1002/advs.202501222
[封面/标题页] 论文封面：标题、作者及期刊信息
[导语/背景]
膜蛋白（Membrane Protein, MP）构成约23%的人类蛋白质组，占所有药物靶标的60%以上，是肿瘤治疗的核心靶标资源。然而，现有溶酶体靶向降解技术（LYTAC、KineTAC等）普遍面临两大痛点：
① 靶向精度不足：CI-M6PR、TfR1等驱动受体在正常组织中广泛分布，肿瘤选择性有限；
② 平台制造复杂：重组蛋白生产或化学合成成本高、周期长，难以规模化应用。
湖南大学Tan和Zuo课题组独辟蹊径，以sortilin（分选蛋白）作为新型溶酶体靶向受体，并首创mRNA编码的溶酶体靶向嵌合体（MedTAC）策略，实现[快速、精准、持久]的膜蛋白降解，在乳腺癌小鼠模型中取得显著疗效。
[核心发现]
① Sortilin：肿瘤高表达的新型溶酶体靶向受体
研究团队通过系统筛选，发现sortilin（SORT1）在多种恶性肿瘤（乳腺癌、结直肠癌、肝癌等）中高度过表达，而在神经系统外的正常组织中表达极低，具有优越的肿瘤特异性。
利用AlphaFold-Multimer对sortilin结构预测，进而筛选出特异性非天然蛋白结合剂（non-endogenous binder），避免了与sortilin天然配体（progranulin、neurotensin等）的竞争，确保降解效率不受内源配体干扰。
[Figure 1] Sortilin在肿瘤vs正常组织中的表达分析，及非天然结合剂的AlphaFold筛选策略（Fig. 1）
② mRNA编码MedTAC：突破蛋白质生产瓶颈
传统eTPD工具均为蛋白质或化学合成分子，生产成本高。本研究创造性地将MedTAC构建为mRNA形式：
· mRNA-MedTAC经脂质纳米颗粒（LNP）递送至肿瘤细胞；
· 细胞内翻译出双功能蛋白（sortilin结合端+靶蛋白结合端）；
· 双功能蛋白自动分泌并作用于细胞表面，驱动靶蛋白溶酶体降解。
mRNA编码策略使MedTAC的制备周期从数周缩短至数天，成本降低约70%，可快速适配新靶点，展示了卓越的平台可扩展性。
[Figure 2] mRNA-MedTAC工作原理示意及LNP递送体系验证（Fig. 2）
③ 单次低剂量实现PTK7的快速、持久降解
以蛋白酪氨酸激酶7（PTK7，乳腺癌高表达膜蛋白）为靶标：
· 单次低剂量（0.5 mg/kg）MedTACPTK7注射后，肿瘤PTK7蛋白水平在24 h内降低>80%；
· 72 h时PTK7水平仍维持44%的持续降解（比现有LYTAC持久3-5倍）；
· 对比正常乳腺细胞（SORT1低表达）中PTK7几乎不受影响，验证了sortilin介导的肿瘤选择性。
④ 体内乳腺癌模型：显著延长生存期，无系统毒性
在乳腺癌荷瘤小鼠模型中，单次低剂量MedTACPTK7治疗：
· 显著延长荷瘤小鼠中位生存期至>50天（对照组20-30天），提升约2倍（p<0.001）；
· 未见明显系统毒性（体重正常，主要器官病理切片无异常）；
· 肿瘤组织PTK7蛋白水平在体内验证与体外一致。
[临床意义]
MedTAC平台的多维转化价值：
① Sortilin作为新型溶酶体驱动受体：填补了现有eTPD平台在肿瘤选择性上的空白，特别适合SORT1高表达肿瘤；
② mRNA形式：与mRNA疫苗/mRNA疗法成熟平台兼容，制造成本低、研发速度快，降低开发门槛；
③ PTK7（Wnt共受体）是乳腺癌、结直肠癌等多种肿瘤的靶标，靶向PTK7降解的治疗价值明确；
④ 单次低剂量+持久降解：优越的PK/PD特征有利于减少给药频率，提升患者顺应性；
⑤ 可扩展至其他sortilin高表达肿瘤类型，建立[LNP-mRNA-sortilin]的靶向降解通用平台。
[结尾]
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[服务]
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