病毒载体方向 In Vivo CAR-T 技术路线与平台方案深度解析 之二--- 按公司/平台分类的技术方案梳理

2.1 Kelonia Therapeutics（Eli Lilly收购）— iGPS® 平台

2.1.1 平台技术原理

Kelonia的 iGPS®（in vivo gene placement system） 平台源于MIT Michael E. Birnbaum实验室的基础研究，其核心创新在于对VSV-G包膜蛋白进行工程化改造，构建了带有K47Q和R354A双突变的靶向性假型化慢病毒载体，大幅提升了体内T细胞转导效率。  iGPS颗粒由两个功能模块定义特异性：靶向分子（targeting molecule） 负责识别特定细胞表面标记，优化融合蛋白（optimized fusogen） 则介导高效的膜融合与基因递送。

与多数竞争对手选择CD3作为T细胞靶向标记不同，Kelonia采用了差异化的靶向策略（具体靶点未完全公开，推测与CD5相关）。这种选择性使iGPS能够更精准地靶向特定T细胞亚群，同时避免与体内大量表达CD3的活化T细胞发生非特异性结合。iGPS的另一个关键设计特征是无需清淋化疗（lymphodepletion-free）——传统CAR-T治疗前需要高剂量化疗清除患者体内淋巴细胞以创造CAR-T扩增空间，而iGPS通过高效的体内转导和优化的CAR设计，在保留患者完整免疫系统的前提下实现了强效的CAR-T生成。

2.1.2 核心管线：KLN-1010（BCMA靶向）

KLN-1010是Kelonia的领先候选药物，为靶向BCMA（B细胞成熟抗原）的in vivo CAR-T疗法，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。其CAR结构设计为经典的BCMA scFv-4-1BB-CD3ζ二代CAR构型，与已获批的ex vivo BCMA CAR-T产品（Abecma、Carvykti）类似。

KLN-1010于2025年12月在ASH年会上首次公布了4例患者的临床数据，所有患者均达到MRD（微小残留病灶）阴性缓解，成为行业首个展示体内CAR-T临床概念验证的里程碑事件。 随后在2026年ASCO年会上更新的数据显示，18例患者全部达到100% ORR（客观缓解率），最早给药的患者维持MRD阴性缓解超过10个月。KLN-1010于2026年1月获得FDA IND批准，同年5月获得Fast Track指定，目前正在美国多中心开展inMMyCAR™ Phase 1试验（NCT07075185）。

2.1.3 战略合作与收购

2026年4月，Eli Lilly以最高70亿美元（32.5亿美元首付款）收购Kelonia，创下in vivo CAR-T领域最高交易额纪录。  此前，Kelonia还与Astellas合作，利用后者可转换CAR技术（convertible CAR）开发创新in vivo CAR-T产品。  Lilly的收购被业界解读为对慢病毒路线in vivo CAR-T临床概念的强力背书——此前Lilly已在2026年2月以24亿美元收购了LNP路线的Orna Therapeutics，双线布局意图明显。

2.2 EsoBiotec（AstraZeneca收购）— ENaBL® 平台

2.2.1 平台技术原理

EsoBiotec的 ENaBL®（Engineered NanoBody Lentiviral） 平台是业界首个将纳米抗体（Nanobody）技术与慢病毒载体系统深度整合的in vivo CAR-T递送方案。纳米抗体源自骆驼科动物重链抗体的可变区（VHH），具有分子量小（~15 kDa）、免疫原性低、组织渗透性强、可在大肠杆菌中高效表达等独特优势。ENaBL利用T细胞特异性纳米抗体修饰慢病毒表面，实现对T细胞的高度选择性识别和转导。

ENaBL平台的另一个关键特征是免疫屏蔽（immune-shielded）设计。通过纳米抗体对载体表面的功能性修饰，ENaBL vector能够抵抗巨噬细胞的吞噬清除（phagocytosis-resistant），显著延长其在血液循环中的半衰期，从而增加与T细胞相遇并发生有效转导的机会。  这种”隐身”能力对于提高体内基因递送效率至关重要——未经修饰的病毒颗粒在静脉注射后数分钟内即可被肝脏和脾脏的免疫细胞清除。

2.2.2 核心管线：ESO-T01（BCMA靶向）

ESO-T01是ENaBL平台的首个临床候选药物，为靶向BCMA的in vivo CAR-T疗法，用于治疗RRMM。该产品采用第三代复制缺陷型自失活慢病毒载体，在T细胞特异性合成启动子驱动下表达BCMA靶向CAR结构，并与Pregene Biopharma合作开发的CAR转基因结合。

ESO-T01的临床开发采取了investigator-initiated trial（IIT）模式，于2024年12月在中国华中科技大学同济医学院附属协和医院启动。2025年7月，该试验结果发表于The Lancet——在最低剂量水平下治疗的4例患者中，无需清淋化疗即实现100%客观缓解（2例完全缓解CR，2例部分缓解PR）。 (Huateng Pharma) 2025年12月，5例患者的扩展数据发表于Nature Medicine，4/5例患者达到客观缓解，包括3例严格完全缓解（sCR），但所有患者均出现≥3级不良事件，1例患者因髓外病变相关脊髓压迫死亡。

2.2.3 收购与战略定位

2025年3月，AstraZeneca以最高10亿美元（4.25亿美元首付款）收购EsoBiotec，成为大药企进军in vivo CAR-T领域的标志性事件之一。AZ执行副总裁Susan Galbraith表示，EsoBiotec的平台”有潜力变革细胞治疗，使更多全球患者能够获得这些创新疗法”。  EsoBiotec作为AZ全资子公司保留比利时运营，其ENaBL平台的模块化设计允许快速适配不同CAR转基因——据CEO Jean-Pierre Latere介绍，从接收CAR construct到生产出临床级in vivo CAR vector仅需约12个月。

2.3 Umoja Biopharma — VivoVec™ 平台

2.3.1 平台技术原理

Umoja的 VivoVec™ 平台是当前临床进度领先的独立in vivo CAR-T平台之一（Umoja尚未被大药企收购，但与AbbVie有战略合作）。VivoVec是一种表面工程化的第三代慢病毒载体，其设计整合了多项创新元素以优化体内T细胞转导效率和功能活性。

VivoVec的包膜采用Cocal融合糖蛋白进行假型化（而非传统的VSV-G）。Cocal糖蛋白对人类血清灭活具有天然抗性，显著提升了载体在体内的稳定性和持久性。  载体表面进一步整合了多域融合蛋白（Multidomain Fusion, MDF），该蛋白同时包含：① anti-CD3 scFv 片段，提供T细胞特异性靶向；② CD80和CD58共刺激配体，模拟抗原呈递细胞（APC）的共刺激信号，在转导的同时激活T细胞；③ LDL-R嗜性融合糖蛋白，增强与T细胞的初始结合。

Umoja平台的另一核心创新是 RACR™（Rapamycin-Activated Cytokine Receptor）系统。RACR由一个FKBP胞外结构域偶联IL-2Rγ信号域、以及一个FRB胞外结构域偶联IL-2Rβ信号域组成的异源二聚体构成。在雷帕霉素（rapamycin） 存在下，FKBP与FRB发生二聚化，激活IL-2信号通路，从而选择性促进CAR-T细胞的增殖和存活。 (William Blair) 这一设计使医生能够通过口服雷帕霉素”开关”来调控CAR-T细胞的体内扩增，为剂量控制和安全性管理提供了独特工具。

2.3.2 核心管线

Umoja拥有两条进入临床阶段的管线：UB-VV111（CD19靶向） 和 UB-VV400（CD22靶向）。UB-VV111用于治疗复发/难治性CD19+ B细胞恶性肿瘤（包括大B细胞淋巴瘤LBCL和慢性淋巴细胞白血病CLL），于2024年7月获得FDA IND批准，成为美国首个进入临床试验的in vivo CAR-T疗法。  2025年9月，UB-VV111获得FDA Fast Track指定，目前正在Phase 1 INVICTA-1试验（NCT06528301）中评估，计划入组约106例患者。

非人灵长类（NHP）数据显示，单次输注VivoVec颗粒后，CAR-T细胞峰值可达循环T细胞的~65%，实现快速且持久的B细胞清除，炎症不良事件可通过标准免疫抑制治疗控制。  UB-VV400则与驯鹿生物（IASO Biotherapeutics）合作开发，在中国开展临床研究，聚焦B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病。

2.3.3 战略合作

2024年，Umoja与AbbVie达成战略合作，后者获得UB-VV111及其他CD19靶向in vivo CAR-T候选药物的独家选择权，交易总价值高达14亿美元。  2025年5月，Umoja进一步与原启生物（Nona Biosciences） 达成战略合作，联合开发针对多种适应症的新型in vivo CAR-T细胞疗法。

2.4 Interius BioTherapeutics（Kite/Gilead收购）— Gen 2.1 Fusogen 平台

2.4.1 平台技术原理

Interius的平台代表了in vivo CAR-T领域模块化设计的典范。其核心是理性设计的 Gen 2.1 Fusogen——一种工程化的VSV-G变体，通过I182E关键突变 abolish 与LDL-R的天然结合（去靶向化），同时保留pH依赖性的膜融合能力；辅以T214N和T352A突变增强血清和热稳定性，使载体能够安全耐受静脉给药。

Interius平台的独特之处在于其“双组件靶向系统”： - Binder组件：展示于慢病毒表面，负责识别体内靶细胞。INT2104采用anti-CD7 scFv作为binder，特异性识别CD7+细胞。 - Fusogen组件：负责与靶细胞膜融合，实现基因递送。采用上述Gen 2.1去靶向化VSV-G。 - Cargo组件：即转基因载荷，INT2104采用自失活的全人源CD20靶向CAR基因。 (微信公众平台)

CD7是一个极具策略性的靶向选择——CD7在T细胞（CD4+和CD8+亚群）和NK细胞表面高表达，而在B细胞表面不表达。这意味着INT2104能够同时转导T细胞和NK细胞，生成CAR-T和CAR-NK双效应细胞群，增强抗肿瘤反应的广度和持久性。

2.4.2 核心管线：INT2104（CD20靶向）

INT2104是全球首个进入人体临床试验的in vivo CAR-T疗法，于2024年10月在澳大利亚完成首例患者给药。  2025年1月，德国监管机构Paul Ehrlich Institute批准INVISE试验扩展至欧洲。  INT2104靶向CD20+ B细胞恶性肿瘤，其CD7 binder经过人源化改造且具有食蟹猴交叉反应性，支持在临床前NHP模型中进行严格的安全性评估。

临床前数据令人印象深刻：在超过20只食蟹猴的GLP毒理学研究中，INT2104实现了显著的B细胞耗竭，个别动物B细胞缺失维持超过6个月；在整个研究期间未观察到CRS或神经毒性征象，无临床症状或实验室异常。 (PR Newswire) 人源化小鼠模型中，单次静脉给药实现了系统性淋巴瘤的完全清除。

2.4.3 收购历程

2025年8月，Gilead旗下Kite Pharma以3.5亿美元收购Interius。  这是Gilead在in vivo CAR-T领域的第二次布局——此前Kite于2025年10月与Pregene Biopharma达成了高达16.4亿美元的合作协议，共同开发下一代in vivo疗法。  Kite全球研究负责人Priti Hegde博士表示，选择Interius的原因是”慢病毒递送系统的临床概念验证远比LNP系统更为成熟”。

2.5 （Novartis合作）— LV-169 / G-Link™ 平台

2.5.1 平台技术原理

的in vivo CAR-T平台建立在其深厚的病毒学和溶瘤病毒专业知识之上。公司开发了三种不同的慢病毒载体重靶向策略，以选择性转导静息态T细胞：

1.       Direct Covalent Display（直接共价展示）：使用嵌合VSV-G蛋白，展示CD3靶向配体但突变 abolish LDL-R相互作用。该方法应用于LV-169载体，是VV169项目的核心技术。

2.       Trimeric Adapter Proteins（三聚体适配蛋白）：使用蛋白适配子”覆盖”未修饰的VSV-G三聚体，将其重定向至CD3同时掩盖天然受体结合能力。该策略的优势在于G蛋白三聚体与三聚体适配子之间的结合在冻融循环和室温下高度稳定。

3.       Modular Covalent Display（模块化共价展示）：SPY-tag标记的VSV-G蛋白与SPY-catcher/CD3配体融合蛋白在室温下自发结合，实现模块化重定向。

的另一关键安全设计是反向T细胞选择性启动子——该启动子在病毒生产细胞系中不活跃，确保CAR蛋白不会被表达在病毒颗粒表面，从而避免CAR蛋白可能将病毒重定向至肿瘤细胞的风险。

2026年5月，推出了 G-Link™平台——一种与Weizmann科学院合作开发的“即插即用”蛋白适配器，允许药物开发者无需 intensive 载体重工程化即可对现有慢病毒载体进行”封顶”和重靶向，用于in vivo和ex vivo应用。

2.5.2 核心管线：VV169（BCMA靶向）

VV169为靶向BCMA的in vivo CAR-T疗法，通过单次静脉注射LV-169慢病毒载体递送BCMA-CAR转基因，用于治疗RRMM。临床前数据显示，单次给药后100%的人源化小鼠在28天内完全清除播散性骨髓瘤肿瘤，包括最低剂量组；动物在治疗后84天仍保持无肿瘤状态，并能成功抵抗肿瘤再挑战。

安全性方面，VV169治疗后未出现严重细胞因子风暴——虽然IFNγ在T细胞扩增期间升高，但IL-6、TNFα和GM-CSF等炎症标志物几乎检测不到。  已完成8500万美元B轮融资，计划于2026年在美国启动Phase 1临床试验。

2.5.3 合作网络

与Novartis于2024年11月达成战略合作，后者利用的主动靶向慢病毒载体平台开发新型in vivo CAR-T候选药物。  Regeneron是的长期投资者和合作伙伴，双方在溶瘤病毒领域有深入合作。

2.6 中国公司进展

2.6.1 石药集团（CSPC）— SYS6055

2026年1月29日，石药集团宣布其SYS6055注射液获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床试验，成为中国首款获批临床的in vivo CAR-T产品。  SYS6055通过慢病毒载体在体内直接生成靶向CD19的CAR-T细胞，获批适应症为复发/难治侵袭性B细胞淋巴瘤。临床前研究显示，该产品可在体内特异性生成CAR-T细胞，具有显著抑瘤效果和良好安全性，在成本、可及性和即时性方面具备潜在优势。 (证券之星) 2026年3月，SYS6055在中国正式启动Phase I/II临床试验（CTR20260705），计划入组374例受试者。

2.6.2 济因生物（Genocury Bio）— JY231

济因生物开发了基于CD3靶向慢病毒载体平台的in vivo CAR-T疗法。在研究者发起的临床试验（IIT）中，1例复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者在接受治疗后1个月达到完全缓解（CR）并出院，未经历≥2级CRS或ICANS；另1例复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者也达到CR。  JY231还在ClinicalTrials.gov上注册了针对系统性红斑狼疮、系统性硬化症和皮肌炎等多种自身免疫疾病的临床试验。

2.6.3 传奇生物（Legend Biotech）— LVIVO-TaVec100

传奇生物正在开发LVIVO-TaVec100，一种靶向CD19和CD20的双特异性in vivo CAR-T疗法，采用慢病毒载体平台。双靶点策略旨在增强抗肿瘤疗效并降低抗原逃逸风险。根据ClinicalTrials.gov，针对复发/难治性B细胞恶性肿瘤的Phase I临床试验正在进行中。

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