LYTACA利用巨噬细胞清道夫受体A与超分子共组装，把炎症因子和膜免疫检查点送入溶酶体。
图7｜SR-A介导的疾病/细胞选择性eTPD模式图（原创示意）
疾病相关细胞本身就是清除机器
肿瘤相关巨噬细胞和炎症组织中的髓系细胞不仅参与疾病，也拥有强大的吞噬与溶酶体系统。LYTACA选择的入口是A类清道夫受体SR-A。该受体在多种巨噬细胞上表达，天然善于识别多价、聚阴离子或聚集样配体并介导内吞。与其寻找一个能够在所有组织工作的通用受体，LYTACA更强调利用疾病相关细胞群本身的清除能力：在炎症病灶中让巨噬细胞捕获IL-17A，在肿瘤或髓系细胞上清除PD-L1。
非共价共组装如何取代传统化学连接
LYTACA不是把两个配体永久共价连接，而是分别给SR-A结合肽和POI结合肽加上芳香疏水组装基团。两类肽混合后自发形成纳米级共组装体，在同一个动态结构上多价展示两种结合功能。以IL-17A为例，共组装体一侧捕获细胞外IL-17A，另一侧多价结合SR-A，随后被巨噬细胞内吞并进入溶酶体。多价组装对SR-A尤其重要，因为单链、单价配体往往不足以有效触发该受体的摄取。
从自身免疫到肿瘤免疫
2024年Nature Communications研究首先在SR-A阳性细胞中验证IL-17A摄取和溶酶体降解，并在咪喹莫特诱导的银屑病样小鼠模型中观察到皮损IL-17A下降及炎症缓解。这是eTPD应用于可溶性炎症因子的代表案例。随后，研究者把IL-17A结合肽替换为PD-L1结合肽，在巨噬细胞和肿瘤细胞上实现膜PD-L1下降。研究还将同样的共组装思想扩展到ASGPR入口，说明LYTACA既是一条SR-A路线，也是一种用于快速搭建多价降解剂的通用材料方法。
这一路线的独特价值
首先，LYTACA面向的不只是癌细胞，而是疾病微环境中的清除细胞，因此特别适合炎症、自身免疫和肿瘤相关巨噬细胞场景。其次，非共价模块可以通过调整混合比例快速优化入口配体和靶点配体密度，减少为每个新靶点重新合成长链异双功能分子的负担。第三，多价共组装有利于捕获可溶性蛋白，理论上可将细胞因子、胞外酶或异常聚集物集中递送给具有吞噬能力的细胞。
必须警惕的生物学复杂性
SR-A并非单纯的运输管道，它参与脂质摄取、炎症信号和免疫调节。强烈聚簇SR-A可能改变巨噬细胞状态，论文中也观察到相关信号变化，因此治疗效应可能同时来自目标降解和受体信号。巨噬细胞在不同组织和疾病阶段具有高度异质性，入口表达和吞噬能力也会变化。超分子结构在体内的稳定性、分布及非特异摄取仍需优化。LYTACA的银屑病动物数据提供了重要概念验证，但在走向药物前，需要把“降解贡献”和“材料/受体免疫效应”清楚拆分。与此同时，SR-A路线提示eTPD的执行细胞未必必须是病变细胞本身，也可以是病灶中的专业清除细胞；这为利用肝窦内皮细胞、树突状细胞或其他吞噬细胞清除循环蛋白提供了更宽的想象空间。
平台一句话总结
SR-A路线的核心，是让疾病或细胞类型标志物同时承担定位与内吞功能，把原本广泛表达的胞外/胞膜靶点，转化为只在特定细胞背景下发生的溶酶体降解。
核心论文
• Wang Q, et al. A co-assembly platform engaging macrophage scavenger receptor A for lysosome-targeting protein degradation. Nat Commun. 2024;15:1663. DOI: 10.1038/s41467-024-46130-0.
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