双受体LYTAC不再依赖单一内吞通道，而是利用CXCR4与FOLR1协同运输PD-L1和EGFR。
图8｜CXCR4 + FOLR1介导的疾病/细胞选择性eTPD模式图（原创示意）
单一入口为什么可能成为瓶颈
疾病标志物作为降解入口能够提高细胞选择性，但也带来新的限制：某个受体的表达量、内吞速度或回收通量可能不足；肿瘤细胞还可能通过下调单一入口逃逸。双受体LYTAC提出了一个工程化解决方案——让一个降解体系同时利用两个能够内吞的表面受体。2025年报道的平台选择CXCR4与FOLR1，两者在多种肿瘤中具有疾病相关表达和内吞能力。其目标并不是简单提高结合位点数量，而是让两个运输通道产生协同，提升目标蛋白进入溶酶体的概率。
双受体复合物如何形成
传统LYTAC通常包含一个POI结合端和一个LTR结合端。双受体设计则进一步增加第二个入口识别模块，使目标蛋白、降解剂、CXCR4和FOLR1形成更复杂的多元复合物。理论上，只要其中一个入口发生内吞，POI就可能被带入；当两个受体同时聚簇时，还可能提高膜弯曲、内吞体形成和后续溶酶体分选效率。研究分别构建了PD-L1和EGFR降解剂，并将双受体版本与单受体版本比较。
研究结果
论文显示，CXCR4/FOLR1双受体LYTAC对PD-L1和EGFR的降解能力优于相应的单受体嵌合体，支持两个内吞通路之间存在协同。EGFR版本进一步用于T790M突变、对传统EGFR抑制剂具有挑战的肿瘤模型，通过降低受体蛋白水平抑制移植瘤生长。该结果说明，双受体入口不仅可以提高免疫检查点清除，也可能通过彻底移除耐药型受体来绕过酶活性位点突变。
从“双受体”走向逻辑门
双受体平台有两种截然不同的发展方向。第一种是OR式增效：CXCR4或FOLR1任一入口都能帮助内吞，双阳性细胞降解最强，用于提高通量和对抗入口异质性。第二种是AND式选择：只有两个疾病标志物同时高表达时，降解剂才形成稳定复合物，从而提高肿瘤特异性。未来还可以组合一个负责肿瘤定位的受体和一个负责高效溶酶体运输的受体，把“选择性”与“运输效率”拆分给两个模块。
复杂度带来的代价
多一个入口也意味着更复杂的药物。分子尺寸、制造、药代和组织扩散可能受到影响；四元复合物的最佳几何远比传统三元复合物难以预测。两个受体的表达比例不同，可能导致某个模块成为无效负担，甚至产生受体间竞争。CXCR4本身参与趋化和肿瘤转移，FOLR1也有自身生物学功能，长期聚簇是否扰动信号需要评估。双受体LYTAC目前证明了“协同运输”的可行性，下一步关键是用定量模型区分亲和力增加、受体聚簇和真正双通路贡献，并建立适合患者分层的双标志物检测标准。只有当药物设计、受体共表达和组织空间分布三者真正匹配时，双受体带来的额外复杂度才会转化为临床优势，而不是单纯增加分子负担。
平台一句话总结
CXCR4 + FOLR1路线的核心，是让疾病或细胞类型标志物同时承担定位与内吞功能，把原本广泛表达的胞外/胞膜靶点，转化为只在特定细胞背景下发生的溶酶体降解。
核心论文
• Wang K, et al. Development of Dual-Receptor Lysosome-Targeting Chimeras for Protein Degradation. J Am Chem Soc. 2025;147:40751-40762. DOI: 10.1021/jacs.5c13695.
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